年06月19日，《国家药品监督管理局关于发布中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则的通告》发布。为控制中药用药的安全风险，推动中药新药研发，促进中药产业健康发展，国家药品监督管理局组织制定了《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》。
药源性肝损伤，亦称药物性肝损伤（Drug-inducedliverinjury，DILI），是指由药物本身及/或其代谢产物等所导致的肝脏损伤，为临床常见的药物不良反应之一，严重者可致急性肝衰竭甚至死亡。
本指导原则主要用于中药全生命周期的药源性肝损伤评价与风险管控，包括新药研制和上市使用两个阶段，供中药研发、生产、医疗和监管机构使用。
本指导原则与国内外可参考技术要求或指南的异同点如下：
指导原则内容如下：
中药药源性肝损伤的主要风险因素
1.药物因素：（1）中药材、饮片及辅料的来源和质量；（2）肝损伤相关风险物质；（3）处方合理性；（4）给药方式。
2.机体因素：（1）个体差异；（2）特殊人群；（3）有基础肝病的患者。
3.临床用药因素：针对不同疾病、患者个体特点，应当重视中药临床使用的适应症、禁忌、剂量、疗程、途径以及特殊人群用药等对中药药源性肝损伤的影响。
4.其他因素：不当饮食或环境因素可能引发肝损伤或增加部分中药的肝损伤风险。
中药药源性肝损伤的相关风险信号
1.临床症状及体征
药源性肝损伤临床表现轻重不一，部分患者可无明显的临床不适。常见的临床表现包括乏力、食欲减退、恶心、厌油、小便深黄或褐、上腹部胀痛、肝区不适等，有时可伴发热、皮疹，病情严重者可有凝血功能障碍（如柏油样便），甚至昏迷等表现；病情轻者可无明显体征，病情严重者可出现皮肤及巩膜黄染、面色晦暗、肝掌、腹水征、腹壁静脉曲张等。
2.主要生化指标
药源性肝损伤相关的主要指标有反映肝细胞损伤的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST），有反映胆管损伤的碱性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰转肽酶（GGT），有反映肝脏功能障碍的血清总胆红素（TBil）、白蛋白、胆碱酯酶、凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA）以及国际标准化比值（INR）等。
3.肝组织病理表现
肝组织病理表现包括肝细胞变性坏死、炎细胞浸润、纤维组织增生、胆管损伤和血管病变等非特异性病理改变。菊三七、欧洲千里光（SeneciovulgarisL.）等引起的药源性肝损害表现出相对特异的肝组织病理特征，可导致肝窦阻塞综合征（HSOS）/肝小静脉闭塞征（HVOD），典型病理表现为以肝小叶Ⅲ区为主的肝窦扩张、充血、血栓；肝细胞肿胀、坏死、肝板萎缩；肝内小静脉内膜下纤维增生，管壁增厚，管腔狭窄。
4.影像学改变
B超、计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）等影像学检查可作为药源性肝损伤风险信号收集的辅助手段。急性肝损伤患者肝脏B超多无明显改变或仅有轻度肿大，急性肝衰竭患者可出现肝脏体积缩小。慢性患者可有肝硬化、脾脏肿大与门脉高压等影像学表现。CT/MRI对于菊三七等引起的HSOS/HVOD有较大诊断价值，可见肝肿大，增强的门脉期可见地图状改变，肝静脉显示不清，腹水等。肝脏瞬时弹性成像检查可反映肝脏硬度改变。
5.生物标志物
目前尚未有公认的可用于药源性肝损伤鉴别诊断的生物标志物，但特异性生物标志物的筛选和开发是药源性肝损伤临床评价值得期待和鼓励的。
中药药源性肝损伤的临床诊断
中药药源性肝损伤缺少特异性诊断指标，主要采取排除性诊断。
1.鉴别诊断
需要注意鉴别的肝病主要有：各型病毒性肝炎（特别是散发性戊型肝炎）、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、免疫球蛋白G4（IgG4）相关疾病，以及肝豆状核变性（Wilson病）、α-抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等遗传代谢性肝病。胆汁淤积型药源性肝损伤患者应注意与肝内外胆管阻塞如结石、肿瘤、肝吸虫病等疾病进行鉴别。
需要注意鉴别的其他易混淆疾病主要有：EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等非嗜肝病毒感染，布加氏综合征、急性小叶中心细胞缺氧坏死（缺氧性肝炎）等血管疾病，以及甲状腺功能亢进等。应排除细菌等其他病原体感染、心力衰竭、低血压或休克、血管闭塞以及肺功能不全等引起的全身组织器官缺氧性损伤。此外，还应与工业、生活环境毒物或食物中毒等鉴别区分。
2.临床分型
常见的临床分型包括肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型，其中肝细胞损伤型是药源性肝损伤最常见的临床类型。
3.临床分期
根据病程的不同可分为急性和慢性，其中急性肝损伤起病急，肝功能恢复较快，通常发病6个月内肝功能可恢复到发病前水平；慢性肝损伤指发病6个月后，肝功能未恢复到发病前水平，或出现慢性肝损伤或门脉高压的症状、体征、影像学和组织学证据。
4.严重程度分级
建议参照中华医学会《药物性肝损伤诊治指南》及中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》进行评估，严重程度分级见下表。
5.药物临床试验中肝损伤严重程度的评估
（1）该药引起肝细胞型损伤，患者血清ALT（或AST）升高≥3×ULN；
（2）患者同时出现血清TBil升高＞2×ULN，但无胆道阻塞的证据（血清ALP升高）；
（3）可排除其他导致血清ALT（或AST）和TBil同时升高的原因。
根据美国食品药品管理局（FDA）经验，在药物临床试验中出现1例海氏法则病例，则需高度警惕其发生致死性肝损伤的风险；如出现2例海氏法则病例，则强烈提示该药在扩大人群使用时，极有可能将发生致死性肝损伤。
中药药源性肝损伤因果关系的系统评估
中药药源性肝损伤的风险防控
1.上市前中药药源性肝损伤风险的主要防控措施
（1）密切观察
一旦出现药源性肝损伤相关风险信号，应进行严密观察，初次检查应包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、PTA和/或INR等。建议随访至全部异常指标恢复正常或达到基线水平后半年。
有研究提示，相较于化学药引起的肝损伤，中药引起的肝损伤潜伏期相对较长，隐匿性更强，且发生慢性肝损伤的比例相对较高。对于已有肝损伤风险提示的中药，在临床试验和上市后评价中应考虑是否需要延长随访观察时间等。
（2）停药
当患者或受试者健康利益受损，参考美国FDA关于药物临床试验中因肝损伤而需要立即停药的建议标准，符合下列情形之一，应立即停药：
血清ALT或AST＞8×ULN；
ALT或AST＞5×ULN，且持续2周；
ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或INR＞1.5；
ALT或AST＞3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹和（或）嗜酸性粒细胞＞5%。
（3）调整研究方案、研究者手册和知情同意书
（4）中止临床试验
2.上市后中药药源性肝损伤风险的主要防控措施
（1）避免超药品说明书使用
中药新药上市后，应避免超适应症使用、超剂量使用、超疗程使用以及超人群用药。尤其应注意特殊人群（妊娠期妇女、儿童、老年人等）以及超临床试验受试者年龄范围人群的用药安全性风险。此外，要注意防止用药差错。
（2）开展安全性相关的上市后评价与研究
针对确有肝损伤风险的中药，药品上市许可持有人、生产经营企业等应持续开展药品不良反应监测，并按规定及时上报。药品安全监管部门必要时可采取重点监测和抽查的办法，全面了解中药药源性肝损伤发生情况，评估其风险与获益。
（3）修改药品说明书
当该药的获益大于风险时，最常见的风险管理手段是修改药品说明书，增加药品可能导致肝损伤的高风险人群、临床表现及严重程度等相关信息，并建议对用药者进行定期或不定期的肝功能监测。对于明确可诱发肝损伤的药品，视其肝损伤发生率或频次、严重程度，在其药品说明书中增加必要的警示，并制定相应的风险预防措施。
（4）限制使用
针对已明确可诱发肝损伤的中药，根据其发生率或频次、严重程度、预后情况、可替代药物、风险与获益情况等，可修订产品的风险控制措施，采取限制使用（如限制医生处方权、药师施药权等）的方法，以控制医疗机构或人群使用这类药品时可能引起的风险。
（5）暂停生产销售或直接撤市
如果发生严重药品不良事件，通过上述措施依然不能有效解决药品安全性风险，且该产品从市场退出不会明显影响到相关适应症领域的治疗现状，国家药品监管机构可以依法暂停其生产销售或直接取缔产品批准文号。
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