为更好与肿瘤界同道探讨临床诊疗进展，肿瘤内科推出“特色病例双周刊”专栏，针对个体化治疗的案例，特别是疑难、罕见、值得探讨的临床病例进行分享，每周一期，希望相关同道参与讨论、切磋进步。
一例晚期胆管癌患者免疫治疗成功病例
作者：胡毅马俊勋孙丹阳
胆道系统肿瘤(biliarytractcancer，BTC)系起源于胆囊和胆管上皮的恶性肿瘤，较少见，仅占胃肠道肿瘤5%，包括胆囊癌(gallbladdercancer，GBC)和胆管癌（cholangiocarcinoma,CCA）。胆管癌又可分为肝门外胆管癌（ECC,80%-90%）和肝门内胆管癌（ICC,10%-20%）。胆道系统肿瘤诊断非常困难，且由于确诊时已属晚期，缺乏有效的非手术治疗方法，所以死亡率很高，未能进行手术患者的中位生存期6-12个月。
病例介绍（一）现病史
患者女，60岁。年8月初无明显诱因出现右肩部持续性酸胀感，偶有好转，活动后无明显改善。
年9月28日我院腹部MRI提示：肝门部少血供实性肿块，考虑：恶性肿瘤，以肝门部胆管癌可能性大。
年9月29日我院PET-CT提示：1、肝门部高代谢肿块，考虑恶性病变，肝门部胆管癌可能性大；肝内胆管扩张。2、双侧咽旁间隙及双肺门代谢增高淋巴结，考虑反应性改变。3、右肩关节周围软组织非特异性摄取。4、冠脉钙化灶。余躯干PET-CT检查未见明显异常代谢征象。
肝胆外科会诊考虑肿瘤侵及范围较大，手术困难。患者及家属要求继续观察。9月至11月胆红素逐渐升高，出现黄疸症状。年10月28日行CT引导下经皮穿刺肝脏金标植入术。年11月因胆红素升高未能及时行射博刀治疗。
年11月19日我院腹部MRI示：肝门部有一定血供实性肿块导致肝内胆管扩张，与-09-28片对比，肿块增大伴肝内胆管癌扩张明显，考虑恶性肿瘤，肝门胆管癌可能性最大。年11月30日行超声引导下PTCD置管。
年11月30日我院超声引导下肝门部穿刺病理结果：（肝门部高回声结节）穿刺肝组织边缘间肿瘤性异型小腺管，结合免疫组化结果，考虑符合低分化胆管细胞癌。CD56(-),CK7(-),Syn(-),CgA(-),Ki-67(65%),CK19(+),GPC-3(-),Hepatocyte(-)。PD-L1+(肿瘤细胞50%，癌旁组织25%-50%)，PD-1+(癌旁组织20%)。
NGS检测结果：CDKN2AExon2c.CT,TSC2Exon27c._delC
（二）既往史及家族史
否认高血压、心脏病病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病病史、否认肝炎、结核、疟疾等传染病史，否认外伤史，否认输血史，无药物、食物过敏史，预防接种史不详。无吸烟、饮酒，已婚，子女均体健。月经13(4-5/26)52。
（三）体格检查
身高：cm，体重：55kg，体表面积：1.45m2，KPS评分：90分。患者发育正常，营养状况良好，自主体位，神志清楚，余查体未见明显阳性体征。
（四）基线检查
年11月19日我院腹部MRI示：肝门部有一定血供实性肿块导致肝内胆管扩张，与-09-28片对比，肿块增大伴肝内胆管癌扩张明显，考虑恶性肿瘤，肝门胆管癌可能性最大。（图1）
年12月22日我院腹部CT示：肝门区胆管癌PTCD管置管引流术后，病灶侵犯门静脉可能，肝内胆管增宽，建议随诊复查。（图2）
图2.免疫治疗前基线检查
（五）诊断
肝门部胆管癌（T4N1M0IVa期）
（六）治疗经过
-12-8至-12-16行射博刀治疗，10Gy*5=50Gy（图3）
图3.局部射波刀治疗
年12月23日开始，单药Nivolumabmg静脉治疗，每两周一次，三周期后疗效评价PR，后续治疗疗效评价维持PR。
年8月后将治疗周期延长至每三周一次。
年7月行血NGS检测个基因，本次发现微卫星不稳定（MSH2、MSH6突变，MLH1未测到），本次未见CDKN2A、TSC2基因突变。
年10月复查PET-CT示肝门部高代谢基本消失，治疗疗效达到接近CR。
年1月至3月因停药2个月，年4月复查肿瘤略有进展，后继续Nivolumab单药治疗，药物仍然有效，疗效评价SD。
年10月复查，肝门胆管扩张及肝门部病灶略有进展。
年11月患者总胆红素41.3umol/L，介入超声及放疗科会诊拟行局部治疗。
图4.免疫治疗3周期后病灶明显缩小，疗效评价PR
图5.免疫治疗7周期后疗效维持PR
图6.年10月12日PET-CT示：肝门部高代谢基本消失
图7.免疫治疗中断2个月后，肝门部病灶与-1-21对比相仿，与-12-8对比增大（左：-12-8；中：-1-21；右：-4-28）
图8.-4-28进展后继续应用免疫治疗，疗效评价SD
图9.年10月病灶较前略进展
（左：-6-10；右：-10-7）
病例讨论胆道系统肿瘤系起源于胆囊和胆管上皮的恶性肿瘤，较少见，仅占胃肠道肿瘤5%，包括胆囊癌和胆管癌。胆管癌又可分为肝门外胆管癌（ECC）和肝门内胆管癌（ICC）。肝门外胆管癌5年生存率约17%，而肝门内胆管癌5年生存率只有5%左右。胆道系统肿瘤与胰腺癌高度同源，病理鉴别诊断困难。手术是唯一的根治性治疗方式，所有可切除的ICC、HCC以及绝大部分ECC患者需要部分性肝切除，以增加切缘阴性的机会。但是由于早期诊断困难，大部分患者确诊时已失去了手术机会。
对于晚期胆管癌患者，最新版NCCN指南1类推荐吉西他滨联合顺铂为一线治疗方案。年来自欧洲的ABC-02及日本的BT22两项临床试验均证实，与吉西他滨单药相比，吉西他滨联合顺铂（GP）能明显延长患者的总体生存及无进展生存，从而奠定了其在晚期胆管癌的一线治疗地位。但是GP方案也并非一线治疗的唯一方案，吉西他滨联合替吉奥或白蛋白结合型紫杉醇也显示出一定疗效，但是总体来说传统化疗疗效仍非常有限。二线治疗以氟尿嘧啶为基础，目前无标准方案。靶向治疗在胆道系统肿瘤的探索很多，但几乎没有明显提高疗效的药物。
近年来PD-1/PD-L1单抗临床效果不俗，已经被批准用于多种肿瘤的治疗。版NCCN指南推荐高度微卫星不稳定（MSI-H）的晚期胆管癌患者一线可选择Pembrolizumab治疗。但是目前免疫治疗治疗在胆系肿瘤中的报道很少，一些临床研究正在进行中。一项由12个中心参与的Pembrolizumab联合雷莫芦单抗治疗胆管癌的临床试验入组了26例患者，mPFS1.6月，mOS6.4月，在不做筛选的情况下，联合治疗并未延长OS，但PD-L1阳性患者OS明显长于阴性患者。主要的3-4级不良反应为高血压。另一项错配基因修复缺失肿瘤患者PD-1单抗疗效的研究中仅入组4例胆管癌患者，ORR71%，2年PFS67%。该研究检测的32种肿瘤中，有24种存在DNA错配修复缺陷（dMMR），其中包括胆管癌。早期胆管癌dMMR发生率约1%，晚期胆管癌dMMR发生率约2%。一篇胆管癌伴微卫星不稳定（MSI）的病例报道显示在二线治疗进展后应用Pembrolizumab治疗4周期后肿瘤明显缩小，13个月后病灶仍维持稳定。
本病为例晚期胆管癌患者，诊断时已无手术治疗机会，一线治疗给予局部放疗后单药Nivolumab治疗，治疗3周期后复查显示肿瘤明显缩小。从年12月用药开始至年11月近两年时间坚持Nivolumab规范治疗，病灶长期维持稳定，患者从免疫治疗中显著获益。分析该患者免疫治疗疗效较好的原因，之一：患者免疫组化检测PD-L1在肿瘤组织中表达阳性率高达50%，且基因检测结果提示存在微卫星不稳定；之二：患者在应用免疫治疗之前对病灶进行了局部放疗，促进了肿瘤抗原释放从而利于激活的免疫杀伤细胞更好地识别和杀伤肿瘤，起到免疫增敏作用。
回顾性分析近五年就诊于我科应用免疫治疗的胆系肿瘤患者，相比于PD-1单抗单药和传统化疗，PD-1单抗联合化疗明显延长患者无进展生存期和总生存期（mPFS5.1个月，mOS14.9个月）。目前免疫治疗在胆道系统肿瘤中应用临床数据很少，值得进一步研究，探究最佳适用人群。
作者简介
胡毅医院肿瘤内科主任医师，科室副主任，教授，博士生导师，博士后导师。医院学会分子肿瘤学及免疫治疗专业委员会主任委员、北京乳腺病防治学会对外合作部主任及国际医疗与合作专业委员会名誉主任、北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员等。
作者简介
马俊勋医院肿瘤内科副主任医师，医学博士。北京市乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委、北京市乳腺病防治学会肿瘤专业委员会委员、北京市乳腺病防治学会姑息委员会委员、北京肿瘤防治研究会乳腺癌分委会委员、北京肿瘤防治免疫分委会委员。发表论文30余篇，其中SCI7篇，参编专著3部，获得省部级二等奖4项，参加多项省部级课题。
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