论著术前外周血肝纤维化血清学指标对肝

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通信作者:耿智敏教授

李起医师

李起，张瑞，张景玮，等.术前外周血肝纤维化血清学指标对肝内胆管癌预后预测价值研究[J].中国实用外科杂志,,41(7):-.

术前外周血肝纤维化血清学指标对

肝内胆管癌预后预测价值研究

李起1，张瑞1，张景玮2，蔡志强2，

司书宾2，张东1，耿智敏1

中国实用外科杂志,,41(7):-

摘要

目的探讨术前外周血反映肝纤维化血清学指标对肝内胆管癌根治性切除术后病人预后预测价值。方法回顾性分析年1月至年12月于西安医院肝胆外科因肝内胆管癌行根治性切除术的例病人的临床病理资料。采用ROC曲线确定天冬氨酸氨基转移酶血小板比值指数（APRI）、γ-谷氨酰转肽酶血小板比值指数（GPRI）、基于4因子的肝纤维化指数（FIB-4）、S指数（S-index）的最佳截断值。生存单因素分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。基于Cox回归模型筛选的独立危险因素建立贝叶斯网络生存预测模型。结果单因素分析显示，APRI、GPRI、FIB-4、S-index是影响肝内胆管癌根治性切除术后病人预后的危险因素（P0.05）；多因素分析显示，S-index为独立危险因素（P0.05）。术前S-index0.18与≤0.18病人相比，APRI0.50、GPRI0.25、FIB-43.40、CA19-9水平39.0kU/L、TBIL34.1μmol/L、合并肝内胆管结石、肝功能Child-Pugh分级B级、合并肝硬化及肿瘤大小5cm比例明显高于后者（P0.05）。基于影响预后的独立危险因素建立贝叶斯网络生存预测模型，建模组及验证组AUC分别为76.3%、73.8%，模型精确度分别为71.6%、70.0%。结论术前外周血S-index对肝内胆管癌根治性切除术后病人预后具有良好的预测能力。

基金项目：国家自然科学基金（No.）；陕西省重点研发计划（No.ZDXM-SF-）

作者单位：1西安医院肝胆外科，陕西西安；2西北工业大学机电学院工业工程系，陕西西安

通信作者：耿智敏，E-mail：gengzhimin

mail.xjtu.edu.cn

肝内胆管癌（Intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是肝脏最常见的恶性肿瘤之一，约占肝脏恶性肿瘤的10%~15%，其恶性度高、易复发转移、预后差，病人术后5年生存率仅为25%~40%［1-2］。因此，明确ICC术后潜在的预后影响因素对改善病人预后具有十分重要的价值。研究发现，肝纤维化是ICC预后的独立危险因素［3-4］。天冬氨酸氨基转移酶血小板比值指数（aspartateaminotransferase-to-plateletratioindex，APRI）、γ-谷氨酰转肽酶血小板比值指数（γ-glutamyltranspeptidaseplateletratioindex，GPRI）、基于4因子的肝纤维化指数（fibrosis-4，FIB-4）、S指数（S-index）是评估肝纤维化及肝硬化程度的间接血清学指标，可作为肝细胞癌（HCC）术后预后的预测指标［5-11］。本研究回顾性分析行根治性切除术的ICC病人的临床资料，探讨外周血反映肝纤维化的血清学指标对其预后的预测价值。1资料与方法

1.1一般资料回顾性分析年1月至年12月西安医院肝胆外科收治的行根治性切除术的例ICC病人的临床病理资料，其中男性68例（54.8%），女性56例（45.2%）；年龄29~76（57.7±10.3）岁。纳入标准：（1）临床病理资料完整，有随访资料。（2）术前肝功能Child-Pugh分级为A或B级。（3）术后病理学检查证实为ICC且病理学类型为腺癌。（4）术后病理切缘为R0切除。排除标准：（1）混合性肝细胞癌（ICC/HCC）。（2）术前曾行新辅助化疗、放疗或其他针对恶性肿瘤的治疗。（3）存在远处转移（M1）。（4）术后病理切缘为R1或R2切除。（5）围手术期死亡。ICC的诊断与治疗均参照《胆管癌诊断与治疗—外科专家共识》［12-13］。医院伦理委员会审批（批号：XJTU1AFLSK—）。所有病人及家属均签署手术知情同意书。

1.2研究方法（1）观察并随访病人术后生存情况。（2）分析术前反映肝纤维化的血清学指标对ICC根治性切除术后的预测能力。（3）分析影响ICC病人根治性切除术后预后的因素。（4）术前反映肝纤维化的血清学指标与ICC临床病理特征的关系及预后分析。（5）建立并验证贝叶斯网络生存预测模型。

APRI、GPRI、FIB-4、S-index计算公式如下：APRI=天门冬氨酸基转移酶值/血小板计数［5］；GPRI=γ-谷氨酰转肽酶值/血小板计数［6］；FIB-4=（年龄×天门冬氨酸基转移酶值）/（血小板计数×天门冬氨酸基转移酶值）［7］；S-index=×γ-谷氨酰转肽酶值/（血小板计数×血清白蛋白值2）［8］。采用ROC曲线确定APRI、GPRI、FIB-4、S-index的最佳截断值分别为0.50、0.25、3.40、0.18，以最佳截断值为界，将其分别分为APRI≤0.50和APRI0.50组、GPRI≤0.25和GPRI0.25组、FIB-4≤3.40和FIB-43.40组、S-index≤0.18和S-index0.18组。

1.3随访所有病人术后以门诊和电话方式进行常规随访，术后1年内每3个月复查肝功能、肿瘤标记物以及上腹部超声、CT或MRI检查。随后每3~6个月随访1次。观察终点为术后总体生存时间，即为手术日期到随访截止日期，或因肿瘤复发及转移致死亡的日期。随访截至-12-08。

1.4统计学处理应用SPSS25.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，偏态分布的计量资料以中位数（四分位间距）表示。计数资料以例数和百分比表示。组间比较采用χ2检验，生存单因素分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，采用Graphpadprism7绘制生存曲线，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.5贝叶斯网络测模型建立基于Cox比例风险回归模型筛选的独立危险因素通过BayesianLab软件建立贝叶斯网络预后预测模型。将例病人随机按照6∶4比例分为建模组（n=74例）及验证组（n=50例），建模组用于贝叶斯网络生存预测模型建立，验证组用于其预测能力评估。通过ROC曲线下面积（AUC）及混淆矩阵评估模型的预测能力。

2结果

2.1随访及生存分析结果例行ICC根治性切除术病人，术后22例给予术后辅助化疗，其中吉西他滨+替吉奥8例、吉西他滨+奥沙利铂7例、吉西他滨+顺铂6例、替吉奥+特瑞普利单抗1例；仅1例术后进行免疫治疗。随访期间死亡87例，死亡原因均为肿瘤复发转移致多器官功能衰竭后死亡；存活37例，中位生存时间21（2~）个月，1、3、5年总体生存率分别为65.3%、34.0%、25.5%。

2.2术前反映肝纤维化的血清学指标评估病人预后APRI、GPRI、FIB-4、S-index对ICC根治性切除术后病人预后评估的AUC分别为60.8%（95%CI50.6%-71.0%）、64.2%（95%CI53.7%-74.7%）、56.4%（95%CI46.4%-66.4%）、65.1%（95%CI54.8%-75.4%）。

2.3ICC根治性切除术后预后影响因素分析单因素分析显示，APRI、GPRI、FIB-4、S-index、癌胚抗原（CEA）、CA19-9、CA、总胆红素（TBIL）、肝内胆管结石、肝功能Child-Pugh分级、肝硬化、肝脏切除范围、肿瘤数目、肿瘤分化程度、肿瘤大小、脉管侵犯、神经浸润、T分期、N分期、TNM分期是影响ICC根治性切除术预后的危险因素（表1）。

多因素分析显示，S-index、肝内胆管结石、CA19-9、肝硬化、肿瘤分化程度、脉管侵犯、N分期为影响ICC根治性切除术后病人预后的独立危险因素（表2）。

2.4术前S-index与ICC病人的临床病理特征关系分析术前S-index0.18与S-index≤0.18病人相比，APRI0.50、GPRI0.25、FIB-43.40、CA19-9水平39.0kU/L、TBIL34.1μmol/L、合并肝内胆管结石、肝功能Child-Pugh分级B级、合并肝硬化及肿瘤大小5cm比例明显高于后者（P0.05）。见表3。

2.5术前肝纤维化血清学指标评估ICC根治性切除术后病人的预后生存分析显示，术前APRI≤0.50与APRI0.50病人中位生存期分别为25.0个月和11.0个月，术前APRI≤0.50病人1、3年总体生存率优于APRI0.50病人（69.5%vs.42.1%、37.3%vs.15.8%，P=0.）。见图1a。术前GPRL≤0.25与GPRL0.25病人中位生存期分别为48.0个月和16.0个月，术前GPRL≤0.25病人1、3年总体生存率优于GPRL0.25病人（81.1%vs.58.6%、52.0%vs.23.5%，P=0.）。见图1b。术前FIB-4≤3.40与FIB-43.40病人中位生存期分别为27.0个月和12.0个月，术前FIB-4≤3.40病人1、3年总体生存率优于FIB-43.40病人（68.3%vs.50.0%、38.6%vs.10.0%，P=0.），见图1c。术前S-index≤0.18与S-index0.18病人中位生存期分别为48.0个月和15.0个月，术前S-index≤0.18病人1、3年总体生存率优于S-index0.18病人（81.8%vs.56.2%、57.6%vs.20.4%，P0.）。见图1d。

2.6ICC根治性切除术后的贝叶斯网络生存预测模型基于独立危险因素建立贝叶斯网络生存预测模型（图2）。建模组及验证组ROC曲线见图3，建模组及验证组AUC分别为76.3%、73.8%，模型精确度分别为71.6%、70.0%。见表4。

3讨论肝纤维化、肝硬化是HBV相关HCC发生的关键环节，亦是HCC病人预后及术后复发的重要危险因素［14］。APRI、GPRI、FIB-4及S-index是评估肝纤维化及肝硬化程度的间接血清学指标。研究发现，APRI、GPRI、FIB-4及S-index值较高的病人往往具有预后不良且易复发的特点，可作为肝癌病人预后及复发的预测指标［10-11,15-18］。上述血清学指标具有简单、可靠、创伤性小等优点，可有效评估乙肝或丙肝所致肝纤维化、肝硬化及恶性肿瘤病人预后。然而，目前关于APRI、GPRI、FIB-4及S-index用于ICC的预后预测的报道较少。

本研究中，术前APRI、GPRI、FIB-4及S-index均是影响ICC根治性切除术后病人预后的影响因素。术前高APRI、GPRI、FIB-4、S-index组病人术后生存明显差于低APRI、GPRI、FIB-4、S-index组病人（P0.05）。这表明，术前高APRI、GPRI、FIB-4、S-index与病人不良预后密切相关。

本研究中，S-index对ICC根治性切除术后病人预后预测能力最佳，S-index、肝硬化萎缩均是预后的独立危险因素。通过进一步分析S-index与病人临床病理特征发现，对于高S-index病人，APRI0.50、GPRI0.25、FIB-43.40、CA19-9水平39.0kU/L、TBIL34.1μmol/L、合并肝内胆管结石、肝功能Child-Pugh分级B级、合并肝硬化及肿瘤大小5cm的比例明显高于低S-index者。因此，S-index可作为预测ICC根治性切除术后病人预后的指标。

本研究基于S-index联合肝内胆管结石、CA19-9水平、CA、肿瘤分化程度、脉管侵犯、N分期等影响ICC根治性切除术预后的独立危险因素建立贝叶斯网络生存预测模型，结果表明，S-index与CA19-9水平具有关联，建模组及验证组AUC分别为76.3%、73.8%；在混淆矩阵中，敏感度分别为74.3%、71.4%，特异度分别为69.2%、68.2%。可见，此生存预测模型具有良好的预后预测能力。Wang等［19］基于CA19-9水平、肿瘤大小、肿瘤数目及淋巴结转移等影响ICC预后的独立危险因素建立列线图预测模型，模型的C-index为0.74。笔者团队基于肝内胆管结石、肿瘤数目及肿瘤分化程度等影响ICC预后的独立危险因素建立列线图预测模型，模型的C-index为0.71［20］。可见，纳入术前反映肝纤维化的标记物S-index建立的贝叶斯网络生存预测模型预测能力优于上述列线图模型。本研究虽然显示出APRI、GPRI、FIB-4及S-index具有一定的预后预测价值，但仍存在以下不足：（1）研究样本量相对较少。（2）无外部验证。（3）未评估术后复发。（4）未联合术前肝脏影像学特征等。今后尚需开展前瞻性、多中心、大样本临床研究进行验证及评估。

综上所述，本研究结果表明术前反映肝纤维化的血清学指标APRI、GPRI、FIB-4及S-index均是ICC根治性切除术后病人预后的影响因素，其中S-index是独立危险因素。纳入S-index等独立危险因素建立的贝叶斯网络生存模型具有良好的预测能力。因此，术前外周血反映肝纤维化的血清学指标可用于ICC根治性切除术后的预后预测。

参考文献

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