白癜风医院有哪些 http://www.sjqbdf.com/m/磺达肝葵钠又称为磺达肝素，是一种化学合成的戊多糖类肝素Xa因子拮抗剂和促凝血酶抑制剂。赛诺菲-圣德拉堡(Sanofi-Synthelabo)和欧加农(Organon)将其作为一种严重血管血栓症(DVT)和重大骨关节如髋关节及膝盖手术引发的有症状静脉栓塞治疗和预防药物进行了广泛深入地开发研究，其也被作为冠状动脉病变的潜在治疗药物。药理研究表明：磺达肝葵钠抗血栓活性是抗凝血酶III(ATIII)介导的对因子Xa选择性抑制的结果。通过选择性结合ATIII，磺达肝葵钠增强了ATIII对因子Xa原来的中和活性，而对因子Xa(凝血酶抑制因子)的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝葵钠不能灭活凝血酶(活化因子II)，并且对血小板没有作用。磺达肝葵钠最初由赛诺菲-圣德拉堡基团和欧加农公司联合研制开发，后将其授权给了葛兰素史克公司(GSK)。年12月该药获得美国FDA正式批准，年开始在美国、英国和加拿大等多个国家上市，年3月赛诺菲-圣德拉堡基团和欧加农公司宣布低分子肝素磺达肝葵钠用于大型矫形手术病人预防术后预防深静脉血栓获得欧洲上市许可。年，欧洲药品管理局(EMEA)批准了GSK的抗凝血药物磺达肝葵钠用于急性冠状动脉综合症的治疗，同时欧洲心脏病学会给予磺达肝葵钠1A级推荐，用于不稳定心绞痛病人抗凝血治疗。年，磺达肝葵钠获准进入中国市场，商品名：安卓(Arixtra)。磺达肝葵钠结构复杂，从D-葡萄糖，D-纤维二糖和D-葡萄糖胺作为原料，戊多糖的合成生产工艺涉及到55步之多，首先合成最终得到全基团保护的戊多糖，并最终进一步合成得到目标产物。保护基的选择主要出于两点考虑：首先是在目标分子合适的位点上引入羧基、羟基和与氧O和氮N链接的磺酸基团的需要；其次是受到目前低聚糖合成方法的限制，特别使用了2-叠氮基葡萄糖衍生物来实现α-D-链接的葡萄糖胺单元立体选择性。所有的单糖合成子都源于葡萄糖和葡萄糖胺。其合成大致过程如下所示：三糖中间体8和和二糖中间体12是合成磺达肝葵钠的关键中间体，以二氯乙烷(DME)为溶剂，三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)催化作用下，8和12在-20℃温度条件下反应生成全保护基的中间体13，中间体13首先经氢氧化锂水解，将结构中的乙酰基转变为羟基，之后用三氧化硫的三乙胺溶液(Et3N·SO3)进行羟基磺酸酯化，生成的中间体继续用Pd/H2还原叠氮基(N3)和脱去苄基(Bn)、苄氧基羰基(Cbz)，分别生成氨基和羟基，氨基再经三氧化硫吡啶溶液磺酸酯化，生成了磺达肝葵钠前体，再经过碱中和成盐处理生成磺达肝葵钠。三糖中间体8可从1,6-脱水-纤维二糖1为起始原料进行合成。首先用苯甲醛缩二甲醇将4`，6`位进行选择性保护，并通过对甲苯磺酰氯(TsCl)选择性保护2位的羟基，合成得到中间体2粗品，2再经过甲醇钠(MeONa)处理，经邻位分子内亲核取代脱去TsOH得到环氧结构中间体，中间体继续用溴化苄(BnBr)将结构中的羟基全部进行苄基化保护得到中间体3。中间体3可以经过硅胶过滤和重结晶进行分离获得。在DMF溶剂中，中间体3结构中的环氧基团用叠氮化钠(NaN3)处理开环，紧着用醋酸酐(Ac2O)将生成的氧负离子进行乙酰化得到中间体4。中间体4首先经过酸处理脱去缩苯甲醛结构得到二醇结构，二醇中的伯醇结构用大位阻的三苯基氯甲烷(TrCl)进行选择性保护，仲醇结构用乙酰丙酸酐进行酰化。紧接着，用高氯酸(HClO4)对大位阻的三苯基甲基保护基团进行选择性脱去，释放伯羟基，伯羟基再用琼斯试剂(CrO3-H2SO4-H2O)经过琼斯氧化反应生成羧基。用KHCO3作碱，羧基用碘甲烷(MeI)甲基化处理生成了甲酸酯结构，最后再用水合肼(H2NNH2)进行肼解，生成羟基中间体5和酰肼。中间体4到中间体5，总共通过6步连续化反应实现转化合成，总收率可达66%。
中间体6可以利用其羟基前体化合物通过常用的合成方法合成得到。在TMSOTf催化作用下，中间体6和中间体5生成新的氧O-糖苷键，链接到一起合成得到三糖中间体7。在乙酸酐(Ac2O)作溶剂，三氟乙酸催化下，中间体7分子内缩醛结构发生分解乙酰化，生成的异在头羧酸盐经碱性苄胺乙醚溶液处理后生成了1-羟基化中间体，其进一步在碳酸钾存在下，和三氯乙腈反应生成三糖中间体8(生成的中间体8是α和β两种立体异构体的混合物，其中α为主要异构体)。
另外一个重要的二糖中间体12的合成可以从单糖原料9开始，9首先在二氯甲烷(DCM)中和乙酰基咪唑反应，对9中6位的羟基实现选择性乙酰化得到中间体10。在DCE溶剂中，中间体10和原料11在吡啶高氯酸盐存在下，10的4位羟基和11的1位形成新的糖苷键，生成了新的二糖中间体，该中间体在水合肼硫碳酸盐作用下进行肼解，生成二糖中间体12。
参考文献：JinLiandKevinK.-C.LiuSyntheticApproachestotheNewDrugs.Mini-ReviewsinMedicinalChemistry,,4,-.
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