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急性肾脏病（AKD）是新近提出的介于急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病(CKD)之间的一组临床综合征，即AKI1期或以上持续大于7d而小于90d的肾脏损伤。AKD发病与患者年龄、种族、遗传背景、CKD与合并症、急性疾病及AKI的严重程度和持续时间等因素密切相关。AKD发病机制较为复杂，目前认为，CKD与合并症、急性疾病及引起AKD的各种病因可引起肾脏缺血、缺氧共同病理改变，导致肾脏内皮细胞受损、微循环障碍、肾小管细胞G2/M周期停滞和细胞“沉寂”、巨噬细胞等免疫细胞局部募集与活化；多种基因表达异常，特别是生物标记物异常改变，加之衰老、表观遗传等因素，导致炎症因子和细胞因子等异常表达；肾脏局部持续炎症状态，甚至纤维化信号通路激活，肾小管上皮细胞再生能力下降，出现肾脏损伤后“不良修复”和修复延迟；以上机制共同导致AKD发生与进展。因此，了解AKD病因与发病机制对探讨AKI损伤与修复新机制，以及阻断其发展到CKD具有重要理论与防治意义。
急性肾脏病；急性肾损伤；炎症；损伤；修复
急性肾脏病（acutekidneydisease,AKD）是新近定义的介于急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病(CKD)之间的一组临床综合征。年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）将肾小球滤过率（eGFR）60ml/（min·1.73m2）、或GFR下降35%、或血清肌酐（Scr）上升50%以上及其它肾脏损伤持续小于3个月定义为AKD［1］，以此与CKD定义相对应。年2月急性疾病质量倡仪工作组（AcuteDiseaseQualityInitiative，ADQI)在KDIGO定义AKD的基础上，对其进行了新的定义与分期，即AKI1期或以上持续7d以上而小于90d定义为AKD［2］，并将之分为持续肾脏替代治疗（RenalReplacementTherapy,RRT）期、AKD3期（Scr基础值3倍）、AKD2期（Scr基础值2倍）、AKD1期（Scr基础值1.5倍）和AKD0期；AKD0期进一步分为0C期（基础值Scr1.5倍基础值）、0B期（生物标记物提示肾损伤或肾脏储备能力丧失）和0A期（无肾损伤证据，但短期内肾损伤风险增加）。AKD的提出有助于诠释急性肾脏初始损伤到CKD发展的全过程，因此，深入了解AKD病因与发病机制将对AKI损伤与修复的分子机制以及预防CKD发生具有重要意义。
一、急性肾脏病病因
AKD发病存在多因素参与，目前认为可能与患者年龄、种族、基因、CKD与合并症、急性疾病状况及AKI严重程度等有关［3-4］。研究表明，65岁以上老年患者、非西班牙裔黑人、CKD、合并高血压、糖尿病、心脏疾病和肿瘤等易引起AKI损伤后肾脏修复延迟，AKD发病率增加；特别是基础蛋白尿、血肌酐和eGFR水平，与AKD发生密切相关［3-5］。同时，急性疾病严重性，如急性生理和慢性健康评价(acutephysiologyandchronichealthevaluation,APACHE)或简化急性生理评分(simplifiedacutephysiologicalscore,SAPS)高评分患者常出现血流动力学不稳定以及用药等可使AKI损伤加重，导致其延迟修复，引起AKD，但脓毒血症对AKD的影响尚未完全明确［3］。另外，AKI严重程度（按照KIDGO指南、RIFFLE标准的AKI分期与分级）、持续时间也与AKD发生密切相关。研究发现，AKI2期及以上患者肾脏修复和预后差于AKI1期患者，AKD发生率增加，并且其90d预后风险分别增加1.9和3.8倍。尤其是严重AKI需要RRT治疗的患者，其病死率和肾功能不恢复风险明显增加，AKI的严重程度是导致AKI修复不良及AKD的独立危险因素［6-7］。近来透析模式对AKI肾脏修复及AKD的影响备受，有研究和Meta分析显示，连续性肾脏替代治疗，（continuousrenalreplacementtherapy，CRRT）对AKI早期恢复可能优于间断性血液透析［6,8］，但一项法国观察性研究表明，CRRT和间断血液透析两种模式对AKI发生后30d的病死率和透析依赖无明显差别，仅对容量负荷过重患者30d无透析存活具有优势［9］。但笔者认为，透析模式选择主要依据血流动力学稳定与否，对于血流动力学不稳定的患者CRRT治疗较间断血液透析对AKI肾脏修复，减少AKD的发生可能更有益处。患者自身因素或合并症等可引起肾脏储备能力下降，加重严重急性疾病与AKI损伤，常常导致肾脏出现“适应不良”修复，引起AKI恢复时间延迟或不恢复，导致出现AKD，甚至发展至CKD。
二、急性肾脏病发病机制
AKD发病机制较为复杂，目前尚不十分清楚。研究表明，低血压、毒物或药物等因素引起肾脏微循环受损、肾小管细胞损伤或坏死，炎症通路激活，可引起肾脏不同程度受损甚或AKI［10］。在AKI发生后，机体可迅速激活“修复”机制，促进内皮细胞修复和肾小管细胞再生，进而改善和修复肾脏结构与功能；而严重、反复发作AKI往往超过机体修复能力，引起肾小管细胞持续损伤与再生下降、内皮细胞受损和肾毛细血管网稀疏、巨噬细胞等多种免疫细胞异常活化，持续激活炎症和纤维化等多种信号通路，导致炎症和纤维化因子等释放增加，进而引起肾损伤延迟修复和修复不良，临床表现为AKD［10-11］。
(一）肾脏细胞损伤与免疫异常
1.内皮损伤与肾脏微循环障碍：研究表明，AKI损伤延伸期，即AKD阶段可出现内皮损伤和功能不全。导致AKD的多种病因可引起肾脏缺血、缺氧，组织供氧和一氧化氮合成减少，炎症和纤维化因子释放，导致氧化应激和组织损伤。钠重吸收、一氧化氮释放、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)增加、前列腺素减少、组织血红蛋白浓度等参与调节该过程［12］。研究发现，急性再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury,IRI)大鼠模型中，肾脏微血管障碍可持续数天，表现为管周毛细血管密度减少，肾血流自身调节受损，内皮细胞一氧化氮合成酶活性降低［13］。同时，内皮损伤后糖萼成分减少，表面分子暴露，引起白细胞和血小板募集增加，内皮细胞损害与炎症反应加重［14-15］；血管通透性的增加，引起肾间质肿胀，进一步加剧肾脏局部微循环障碍。
微血管阻塞可引起局部“无血流”，导致肾小管损伤［12,16］。研究发现，缺氧尚可导致受损微循环局部肾小管细胞氧化应激、蛋白合成抑制以及细胞周期捕获，引起小管损伤及萎缩。而改善肾脏微循环，如TGF-β拮抗剂和腺苷等的应用，可增加近曲小管细胞再生与分化，减少IRI动物模型肾脏局部缺氧与损伤［17-18］，抑制小管萎缩和纤维化［19-20］，表明内皮损伤和微循环障碍在AKD肾小管损伤和肾脏损伤延迟修复中起重要作用。
近年研究发现，周细胞对AKD内皮损伤和微循环障碍可能起重要调节作用［21-22］，Schrimpf等［23］发现，缺乏基质金属蛋白酶抑制剂TIMP-3周细胞可引起肾脏出现微血管病变，表现为微血管稀疏、纤维化增加。另外，AKI早期，周细胞和近曲小管细胞中血管内皮生长因子-A(vascularendothelialgrowthfactor-A，VEGF-A)表达均下降，伴内皮细胞损伤和毛细血管袢稀疏。同时，巨噬细胞VEGF亚型也发生改变，抑制血管生成VEGF和VEGF亚型和血小板衍生生长因子-B(plateletderivedgrowthfactor-B，PDGF-B)表达增加，可导致血管生成能力明显降低［24］，造成内皮损伤和微循环病变；而阻断PDGF-B和VEGF2受体可阻止内皮损伤和毛细血管网减少［24］。提示AKD内皮损伤和微循环障碍是肾脏局部缺氧，肾小管细胞、周细胞和巨噬细胞等多种细胞与分子参与的复杂调控过程。
2.肾小管细胞损伤与再生不良：近曲小管细胞富含线粒体，具有高代谢活性，并依赖于氧化磷酸化，因此对缺血缺氧、梗阻、毒物或药物等极为敏感［11］。AKI引起肾小管细胞广泛缺氧，至内皮损伤和微循环障碍以及免疫细胞异常活化与募集进一步加重肾小管细胞损伤，最终导致肾小管细胞凋亡和坏死［25-26］。在损伤的同时，缺氧可抑制缺氧诱导因子-1α(hypoxiainduciblefactor-1α,HIF-1α)的降解，促进其核转位，使其下游靶基因血红素加氧酶-1和galectin1转录活性增强，导致肾小管细胞再生、血管生成、糖代谢增加及炎症反应降低，从而促进损伤后肾脏修复。IRI和微栓塞缺血模型中发现，AKD近曲小管细胞修复再生过程中，可出现去分化和细胞周期异常，表现为细胞“沉寂”，但这些“沉寂”细胞常表现为“功能活跃”，其可分泌多种炎症因子和纤维化因子，如PDGF-B、结缔组织生长因子（connectivetissuegrowthfactor，CTGF）和转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β，TGF-β)等，并通过旁分泌作用刺激纤维母细胞分泌炎症因子和细胞外基质增加，引起持续性肾脏损伤和修复延迟［27-28］。研究发现，肾小管特异表达白喉毒素（diphtheriatoxin,DT）受体的转基因小鼠中，单次低剂量DT注射引起肾小管损伤与间质纤维化常为可逆性，而高剂量DT则可引起持续的近曲小管损伤，伴间质纤维化；反复多次肾小管轻度损伤也可引起持续性炎症反应，导致肾小管萎缩、间质纤维化和小球硬化。进一步研究发现，AKD肾小管细胞周期主要为G2/M停滞，降低G2/M细胞比例可改善小鼠IRI损伤后肾小管细胞的损伤修复，故肾小管细胞G2/M周期停滞在AKI损伤后肾脏延迟修复中起关键作用。
3.单核、巨噬细胞活化：AKI发生后肾组织虽未见大量T淋巴细胞和B淋巴细胞浸润，但有动物研究提示它们可能参与肾脏修复［29］，如研究发现，B细胞缺陷和CD4/CD8+T细胞缺陷小鼠AKI肾损伤减轻；FoxP3+CD25+的调节T细胞可减轻组织损伤，而调节T细胞缺失在IRI动物模型中免疫异常活化、组织损伤加重［30］，提示淋巴细胞可能参与AKI损伤修复和AKD的发生［31-32］。
AKI损伤早期即出现巨噬细胞募集与活化，以Ly6Chi亚型为主［33］，吞噬坏死肾小管细胞和中性粒细胞［33-34］，并放大AKI初始损伤效应［34-35］。研究表明，AKI发生5d后，Ly6ChiM1亚型渐转为M2亚型，其中，M2Ly6Clo亚型参与调节AKI肾损伤修复［33］。进一步研究发现，M2表型巨噬细胞可分泌多种生长因子、纤维连接蛋白、Wnt-7b和白介素-1（interleukin-1,IL-1）受体拮抗剂等，促进上皮增生与修复［36-37］。研究尚表明，AKI发生前废除巨噬细胞具有肾保护作用，如Kim等［38］采用氯膦酸二钠脂质体废除巨噬细胞，可减轻IRI小鼠模型肾组织中IL-6、IV型胶原和TGF-β表达水平。然而，AKI出现后废除巨噬细胞则可导致M2型巨噬细胞分泌的“保护性”因子缺失，使得肾损伤时间延长，导致AKD发生［39］。Lech等［40］观察IL-1受体相关激酶M基因敲除小鼠，5周至10周时肾组织中较野生型M1型巨噬细胞增加，与炎症因子和细胞因子表达增加，肾小管坏死和肾小球废弃有关。故巨噬细胞的M亚型比例及活性在AKI肾损伤延迟修复和AKD的发生中起重要作用［37,41-42］。
（二）基因、表观遗传与miRNA
AKD期间多种基因表达可出现一系列异常变化，参与调节肾损伤与修复。在AKI损伤初期，一些早期反应肾脏修复相关基因表达即上调，如参与细胞增生与生长调控相关基因Fos和Egr1。随后，血红素合成酶-1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophilgelatinase-associatedlipocalin,NGAL)、肾损伤分子-1(kidneyinjurymolecule-1,KIM-1)、annexinA2、clusterin和IL-6表达增加，多个凋亡相关基因如Fadd、Daxx、Bad、Bak及抗凋亡基因如Bcl2表达也出现上调。同时，肾小管修复和（或）再生调控相关基因如Nmyc1、Wt1、Gdnf和Mdk表达增加［43］。这些基因共同参与调控AKI及AKD的肾脏损伤与修复。Basile等采用cDNAmicroarray技术分析IRI大鼠模型AKI35d后个基因的变化情况，结果发现16个基因出现持续性改变，这些基因多与炎症与纤维化有关，包括前炎症因子SA4和补体C4表达增加、激肽释放酶表达降低等［44］。另有研究亦发现，AKD存在持续炎症状态和细胞外基质重塑［45］，多种趋化因子如单核细胞趋化因子-1、Ccl2、Ccl6和Ccl17等表达增强，引起树突状细胞、记忆T细胞和噬碱性细胞等募集［43,46］，这些细胞持续活化和细胞因子高表达导致AKD小管细胞再生受损和肾脏修复延迟。
近年研究尚表明，表观遗传在AKI发生后及AKD肾小管完整性和修复中起重要作用，组氨酸乙酰化酶活性增强可促进上皮增生，反之则抑制其增生［47］。IRI模型中可出现组蛋白甲基化(H3K4me3)和组蛋白乙酰化(H3K9ac)，并参与调节肾小管细胞再生；另外，组蛋白脱乙酰酶-1也可通过与转录激活因子（activatingtranscriptionfactor3，ATF3）作用，抑制炎症因子IL-2b和P选择素基因转录，保护IRI模型的肾脏。研究尚发现，IRI小鼠补体C3启动子去甲基化，可引起TET1和TET2降低，抑制5-胞嘧啶氧化，羟甲基胞嘧啶生成减少，IL-10和干扰素受体-2表达增加［48］。因此，组蛋白乙酰化和DNA甲基化通过参与调节肾小管上皮再生和炎症，在AKD损伤修复中发挥关键作用［47,49］。
另外，Lorenzen等［50］发现，具有转录后调节作用的miRNA，如miRNA-24也可减轻IRI模型肾组织缺氧以及内皮细胞和小管细胞凋亡，进而促进AKD损伤修复。研究尚发现，近曲小管缺乏调节miRNA生成的DICER小鼠模型以及静脉注射调控细胞增生、血管生成和凋亡的相关miRNA对IRI肾脏也具有保护作用［51-52］。但不同类型miRNA在AKD损伤与修复中的平衡作用仍需进一步探讨。
（三）生物标记物预示并参与AKD肾损伤修复
近年，大家已逐渐认识到血肌酐和尿量作为AKI早期诊断的局限性，因此，生物标记物成为AKI发生后，AKD过程中肾损伤和修复过程的热点。生物标记物可分为炎症相关标记物，如NGAL、IL-6、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）和IL-18等；细胞损伤分子标记物，如KIM-1、肝脂肪酸结合蛋白（liverfattyacidbindingprotein,L-FABP）以及细胞周期捕获蛋白，如胰岛素生长因子结合蛋白7(insulin-likegrowthfactorbindingprotein7,IGFBP7)和组织金属蛋白酶抑制剂2(tissueinhibitorofmetalloproteinases,TIMPs)［3］等。研究表明，AKI初始损伤后，KIM-1短期内表达增加往往作为肾损伤修复的一种适应性改变，因其增加可促进上皮修复，而在AKD阶段KIM1表达如持续性增加，则参与和提示进行性肾损伤和纤维化的可能发生［53-54］；同样，尿NGAL持续增加也加重AKD肾损伤，研究发现AKI患者中，初始损伤前14d尿NGAL和肝细胞生长因子降低与AKD严重程度负相关，而与60d无需肾脏支持治疗呈正相关［55］。另外，尿cystatinC有助于AKD肾脏修复，初始具有较高水平的尿cystatinC，其肾脏往往易于恢复［56］，进一步研究发现，cystatinC可通过抑制cathepsinS活性及T细胞免疫反应，发挥肾脏保护作用。另有研究显示，TIMP-2和IGFBP-7增加有助于AKI48h内的肾脏修复；尿白蛋白过多（mg/L）可加重AKD肾损伤，有研究提示其与脓毒血症致AKD患者30d肾脏低恢复有关［57］；IL-18和肿瘤坏死因子受体(tumornecrosisfactorreceptor-I，TNFR-I)等炎症因子与AKD需RRT治疗患者肾脏缓慢修复也明显相关［58］。可见，AKI发生后，多种生物标记物表达出现异常改变，它们不仅对AKD损伤程度及预后的推测具有重要意义，事实上这些生物标记物也积极参与了AKD损伤与修复的调控过程。
（四）衰老与AKD肾脏修复
随着年龄增长，机体端粒酶缩短，伴随基因组稳定性和蛋白平衡下降、细胞沉寂增加等一些衰老特征性改变［59］，AKI发生后易出现适应不良性修复，导致肾脏损伤进行性发展，引起AKD的发生［11］。衰老可引起免疫系统活性下降，出现“免疫沉寂”，表现为骨髓来源细胞反应增加而T淋巴细胞功能下降［60］。研究发现，老年供体肾脏移植常常引起炎症细胞浸润数增加，可能与血小板内皮细胞粘附分子-1(plateletandendothelialcelladhesionmolecule-1,PECAM-1)表达上调有关［61］。由于长期免疫异常引起老年供体肾小管上皮细胞沉寂，导致肾脏适应性修复能力下降。小鼠模型也发现，衰老可抑制AKI巨噬细胞亚型转变，导致肾脏修复受损［41,62］。
Microarray分析发现，衰老大鼠模型肾组织中KIM-1等多种损伤相关分子表达增加［63］，由于持续性KIM-1高表达是AKI后损伤不良修复或慢性纤维化的重要分子标记物［11］，提示衰老易导致AKI损伤后修复延迟，引起AKD、乃至CKD的发生。另外，衰老可引起p21WAF1表达增加，导致细胞周期捕获及细胞沉寂增加［63］，而沉寂细胞可抗凋亡，并分泌CXCL1（C-X-Cligand1,C-X-C配体1）、IL-6和IL-8等炎症因子，导致肾脏慢性炎症状态［64］。研究尚发现，衰老可引起上皮细胞生长因子和VEGF表达降低，血小板反应蛋白和锌指α-2糖蛋白表达增加，引起AKI损伤敏感性增加，AKD小管上皮增生能力下降，修复延迟［65-66］。
循环干细胞、前体细胞和骨髓间充质细胞（marrowstromalcells,MSCs)对AKI后损伤修复尚存争议，但已有动物研究表明，衰老虽对血MSCs数量无明显影响，但可导致其分泌TGF-β、骨形态发生蛋白-2（bonemorphogeneticprotein-2，BMP-2）和BMP-4降低，IL-6分泌增加［67］。同时，衰老引起的循环内皮前体细胞减少以及基因稳定性降低，可抑制未分化上皮细胞功能，导致肾脏修复能力降低［68-69］。
综上所述，AKD的发病主要取决于AKI发生后肾脏损伤与修复的平衡。患者高龄、种族、基础蛋白尿、eGFR水平以及高血压、糖尿病、心脏疾病等合并症因素引起肾脏储备能力降低，易导致AKI患者出现损伤后不良修复，从而增加AKD易感性；而急性疾病诱因及AKI的严重程度与AKD发生紧密相关，并决定AKD分期与发展。AKD发病过程及其复杂，其中包括缺血缺氧等引起内皮细胞受损与肾脏毛细血管微循环障碍、肾小管细胞周期捕获与沉寂以及再生能力降低与分泌活性增加、巨噬细胞等免疫细胞募集与活化，并且多种基因表达异常，特别是生物标记物异常改变，加之表观遗传等因素，引起肾脏局部持续炎症、甚至纤维化，导致AKD的发生与发展。以AKD为研究靶点，可进一步深入了解AKI损伤与修复的分子新机制，并对阻断AKI发展到CKD具有重要的理论与防治意义。
参考文献（略）
肖力,孙林,刘伏友.急性肾脏病的病因及发病机制［J/CD］.中华肾病研究电子杂志，,6（6）:-.
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